Terapia contra el cáncer funciona de manera inesperada

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Terapias nuevas contra el cáncer
Se ha demostrado que los anticuerpos contra las proteínas PD-1 y PD-L1 combaten el cáncer desencadenando las células T del cuerpo, un tipo de célula inmunológica. Ahora, los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford han demostrado que la terapia también combate el cáncer de una manera completamente diferente, al impulsar a las células inmunes llamadas macrófagos a engullir y devorar las células cancerosas.


El hallazgo puede tener implicaciones importantes para mejorar y ampliar el uso de este tratamiento contra el cáncer, dijeron los investigadores.

Un estudio que describe el trabajo, que se hizo en ratones, publicado en línea el 17 de mayo en Nature. El autor principal es Irving Weissman, MD, profesor de patología y de biología del desarrollo. Y el encargado de la investigación es el estudiante graduado Sydney Gordon.

El PD-1 es un receptor celular que juega un papel importante en la protección del cuerpo de un sistema inmunológico hiperactivo. Las células T, que son células inmunes que aprenden a detectar y destruir las células dañadas o enfermas, a veces pueden atacar equivocadamente a las células sanas, produciendo trastornos autoinmunes como el lupus o la esclerosis múltiple. El PD-1 es lo que se llama un "punto de control inmunológico", un receptor de proteína que disminuye las células T altamente activas de modo que son menos propensos a atacar el tejido sano.

¿Cómo el cáncer secuestra el PD-1?

Hace unos 10 años, los investigadores descubrieron que las células cancerosas aprenden a usar esta salvaguardia inmune para sus propios fines. Las células tumorales activan la producción de proteínas PD-L1, que son detectadas por el receptor PD-1, inhibiendo las células T de atacar los tumores. En efecto, las proteínas son una señal de "no me mates" al sistema inmunológico, dijeron los investigadores de Stanford. Los pacientes con cáncer están siendo tratados con anticuerpos que bloquean el receptor PD-1 o se enclavijan en su compañero de unión, PD-L1, para desactivar esta señal "de no me mates" y permitir el ataque de las células T.

"El uso de anticuerpos para PD-1 o PD-L1 es uno de los principales avances en la inmunoterapia contra el cáncer", dijo Weissman, que también es profesor de Ludwig para la investigación clínica en la investigación del cáncer, director del instituto de Stanford para la biología y la medicina regenerativa de la célula de vástago y director del centro de Ludwig para la investigación y la medicina de la célula de vástago del cáncer en Stanford. "Aunque la mayoría de los investigadores aceptan la idea de que los anticuerpos anti-PD-1 y PD-L1 funcionan al quitar los frenos del ataque de las células T a las células cancerosas, hemos demostrado que hay un segundo mecanismo que también está involucrado".

Lo que Weissman y sus colegas descubrieron es que la activación del PD-1 también inhibe la actividad anticancerosa de otras células inmunes llamadas macrófagos. "Los macrófagos que se infiltran en los tumores son inducidos a crear el receptor PD-1 en su superficie, y cuando el PD-1 o PD-L1 se bloquea con anticuerpos, provoca que los macrófagos ataquen el cáncer", dijo Gordon.


Similar al anticuerpo anti-CD47

Este mecanismo es similar al de otro anticuerpo estudiado en el laboratorio de Weissman: el anticuerpo que bloquea la proteína CD47. Weissman y sus colegas mostraron que el uso de anticuerpos anti-CD47 llevó a los macrófagos a destruir las células cancerosas. El enfoque es ahora objeto de pequeños ensayos clínicos en pacientes humanos.

Tal como es, no está claro hasta qué grado los macrófagos son responsables del éxito terapéutico de los anticuerpos anti-PD-1 y anti-PD-L1.

Las implicaciones prácticas del descubrimiento podrían ser importantes, dijeron los investigadores. "Esto podría conducir a nuevas terapias que sean dirigidas a promover el componente de células T al ataque del cáncer o suscitar el componente de macrófagos", dijo Gordon.

Otra implicación es que los anticuerpos contra el PD-1 o PD-L1 pueden ser más potentes y ampliamente eficaces de lo que se pensaba anteriormente. "Para que las células T ataquen el cáncer cuando se quitan los anticuerpos, es necesario comenzar con una población de células T que hayan aprendido a reconocer células cancerosas específicas en primer lugar", dijo Weissman. "Los macrófagos son parte del sistema inmune innato, lo que significa que deben ser capaces de reconocer todo tipo de cáncer en cada paciente".

Fuente:
Sydney R. Gordon, Roy L. Maute, Ben W. Dulken, Gregor Hutter, Benson M. George, Melissa N. McCracken, Rohit Gupta, Jonathan M. Tsai, Rahul Sinha, Daniel Corey, Aaron M. Ring, Andrew J. Connolly, Irving L. Weissman. PD-1 expression by tumour-associated macrophages inhibits phagocytosis and tumour immunity. Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature22396

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