¿Cómo el Zika infecta el cerebro?

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En todo el mundo, cientos de mujeres infectadas con el virus Zika han dado a luz a niños que sufren de microcefalia u otros defectos cerebrales, ya que el virus ataca a las células clave responsables de generar neuronas y construir el cerebro a medida que el embrión se desarrolla. Los estudios han sugerido que el Zika entra en estas células, llamadas células progenitoras neurales o NPCs, tomando en una proteína específica llamada AXL en la superficie celular. Ahora, los científicos del Instituto de Células Madre de Harvard (HSCI) y Novartis han demostrado que esta no es la única vía de infección para los NPCs.

Los científicos demostraron que el Zika ha infectado NPCs incluso cuando las células no producen la proteína AXL, receptor de superficie que se cree que es el principal vehículo de entrada para el virus.

"Nuestro hallazgo realmente recalibra este campo de investigación, porque nos dice que todavía tenemos que seguir para descubrir cómo el Zika se está metiendo en estas células", dijo Kevin Eggan, profesor principal de HSCI, profesor de células madre y biología regenerativa en Harvard Universidad, y co-autor correspondiente en un artículo que informa de la investigación en Cell Stem Cell.

"Es muy importante que la comunidad investigadora aprenda cómo enfocar que la proteína AXL por sí sola no se defenderá contra el Zika", dijo Ajamete Kaykas, co-autor y investigador en neurociencia en los Institutos Novartis de Investigación Biomédica (NIBR).

Estudios previos han demostrado que el bloqueo de la expresión de la proteína del receptor AXL se defiende contra el virus en una serie de tipos de células humanas. Dado que la proteína es altamente expresada en la superficie de NPCs, muchos laboratorios han estado trabajando en la hipótesis de que AXL es el punto de entrada para Zika en el cerebro en desarrollo.

"Estábamos pensando que los NPCs eliminados sin AXL no se infectarían", dijo Max Salick, investigador postdoctoral de NIBR y co-primer autor en el documento. "Pero vimos que estas células se infectaban tanto como las células normales".

Trabajando en una instalación dedicada a la investigación de enfermedades infecciosas, los científicos expusieron cultivos celulares bidimensionales de NPCs humanos eliminados por AXL al virus Zika. Ellos siguieron exponiendo mini-cerebros tridimensionales "organoides" que contienen tales NPCs al virus. En ambos casos, las células mostraron claramente la infección por el Zika. Este hallazgo fue apoyado por un estudio anterior que eliminó AXL en los cerebros de ratones.

"Sabíamos que los organoides son grandes modelos para la microcefalia y otras condiciones que aparecen muy temprano en el desarrollo y tienen un efecto muy pronunciado", dijo Kaykas."Durante los primeros meses, los organoides hacen un trabajo realmente bueno al recapitular el desarrollo normal del cerebro".

Históricamente, los NPCs humanos han sido difíciles de estudiar en el laboratorio porque sería imposible obtener muestras sin dañar el tejido cerebral. Con los avances en la tecnología de células madre pluripotentes inducidas (células iPS), un proceso de reprogramación de células que permite a los investigadores para coaxial cualquier célula en el cuerpo de nuevo en un estado de células madre, los investigadores pueden ahora generar estos tejidos humanos previamente inaccesibles en una placa petri.

El equipo fue capaz de producir células iPS humanas y luego, utilizando la tecnología de edición genética, modificar las células para eliminar la expresión AXL, dijo Michael Wells, investigador postdoctoral de Harvard y co-primer autor. Los científicos empujaron las células iPS a convertirse en NPCs, construyendo los modelos bidimensionales y tridimensionales que fueron infectados con Zika.

Los colaboradores de Harvard / NIBR comenzaron a trabajar con el virus a mediados de abril de 2016, sólo seis meses antes de publicar sus hallazgos. Esta inusual velocidad de investigación refleja la urgencia del desafío global contra el Zika, ya que el virus se ha extendido a más de 70 países y territorios.

"En la génesis del proyecto, mi esposa estaba embarazada", comentó Eggan. "Uno no puede leer los periódicos sin preocuparse".

La colaboración surgió de las interacciones en el Instituto Broad del MIT y el Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica de Harvard, donde Eggan dirige el programa de células madre. Su laboratorio ya había desarrollado sistemas de cultivo celular para estudiar NPCs en neuronas motoras y enfermedades psiquiátricas. El equipo de Novartis había creado cerebros - organoides para la investigación sobre el complejo de esclerosis tuberosa y otros trastornos neurales genéticos.

"El Zika parecía ser un gran problema donde podíamos tener un impacto, y todos compartimos ese interés", dijo Eggan. "Ha sido genial tener esta colaboración pública y privada".

Los investigadores están estudiando otras proteínas receptoras que pueden estar abiertas a la infección del Zika, con la esperanza de que su investigación básica eventualmente ayudará en la búsqueda para desarrollar vacunas u otras drogas que se defienden contra el virus.

Fuente de la historia:
1.       Kevin Eggan et al. Genetic Ablation of AXL Does Not Protect Human Neural Progenitor Cells and Cerebral Organoids from Zika Virus InfectionCell Stem Cell, December 2016 DOI: 10.1016/j.stem.2016.11.011




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