Descubren mecanismo celular que protege los Pulmones durante las infecciones graves

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Vaso sanguineo
Investigadores de la Universidad de Illinois en Chicago han descubierto un nuevo mecanismo molecular que aprieta los lazos entre las células que recubren los vasos sanguíneos para formar una barrera a prueba de fugas. El mecanismo presenta un nuevo objetivo potencial para tratar el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), una condición a menudo fatal en el que hay fugas de líquido fuera de los vasos sanguíneos en los pulmones.

Investigadores de la UIC, dirigidos por Malik Asrar, profesor distinguido y director de farmacología, descubrieron que podían desencadenar el mecanismo celular de apriete en ratones utilizando una pequeña molécula, llamada Fg4497. Los ratones que fueron expuestos a un agente infeccioso que causa que el fluido entre en los pulmones tenían tasas más altas de supervivencia y menos acumulación de fluidos que los ratones no tratados con el compuesto.

Los hallazgos aparecen en la revista Journal of Clinical Investigation.

El SDRA es mortal en aproximadamente la mitad de todos los casos. El tratamiento estándar actual consiste en atención de apoyo, tales como ventilación artificial. Pocas terapias son capaces de revertir con éxito la fuga de fluido.

"En el SDRA, la propia respuesta inmune de nuestro cuerpo se convierte en un gran problema", dice el Dr. Jalees Rehman, profesor asociado de farmacología y la medicina en la Facultad de Medicina de la UIC y uno de los autores principales del estudio.

Como parte de la respuesta normal, el sistema inmune sana la infección del cuerpo, la barrera formada por las células de los vasos sanguíneos se afloja temporalmente, permitiendo que las células blancas de la sangre puedan salir del torrente sanguíneo y ataquen las bacterias o los virus invasores, dijo Rehman.

Sin embargo, en ciertos casos de neumonía grave o infecciones del torrente sanguíneo, la barrera no se restaura correctamente, dijo. Si el problema persiste es especialmente problemático para el pulmón. Los pacientes con SDRA a menudo se colocan en ventiladores artificiales y se les da oxígeno suplementario.

"Es un círculo vicioso de la inflamación y la permeabilidad de los vasos sanguíneos pulmonares que es muy difícil de controlar", dijo Rehman. "Es como si el pulmón se está ahogando en sus propios fluidos. Ser capaz de prevenir esto mediante la estabilización y restauración de la integridad de la barrera de los vasos sanguíneos podría ayudar a salvar vidas."

Rehman y sus colegas estudian mecanismos que regulan los contactos célula-célula llamados uniones adherentes. Sabían que una molécula llamada VE-PTP, fue importante en la estabilización de las uniones adherentes.

En experimentos de laboratorio con células de los vasos sanguíneos pulmonares humanos, los investigadores encontraron que los niveles bajos de oxígeno induce la expresión del gen regulador sensible al oxígeno HIF2alpha, que a su vez aumentan los niveles de VE-PTP.

Los ratones que carecían de HIF2alpha tenían niveles mucho más bajos de VE-PTP y tenía vasos sanguíneos con mucho más escapes que los ratones que tenían HIF2alpha.

Encontraron que si los ratones expuestos a infecciones del torrente sanguíneo se les daba un medicamento que imitara el efecto de la baja de oxígeno, los niveles de HIF2alpha y VE-PTP se elevaban y sus vasos sanguíneos se hacían menos permeables. Estos ratones tenían tasas significativamente más altas de supervivencia y menos fluido en sus pulmones que los ratones que no recibieron el medicamento.

"Tiene sentido que la disminución de oxígeno induciría esta cascada de eventos moleculares que conducen a la tensión de la barrera", dijo Rehman. "Parece que las células de los vasos sanguíneos tienen su propia forma de endurecimiento de la barrera cuando se encuentran en una situación de estrés con bajo nivel de oxígeno." Como los pulmones empiezan a llenarse de líquido, la sangre se vuelve baja en oxígeno, y las células que recubren los vasos sanguíneos reaccionan apretando las uniones adherentes. Sin embargo, esta capacidad natural para apretar la barrera en respuesta a bajos niveles de oxígeno no puede ocurrir lo suficientemente rápido en los pacientes que desarrollan SDRA.

"Se realizaron Nuestros estudios actuales en ratones, pero esperamos que un día podamos ser capaces de tomar ventaja de la respuesta natural del cuerpo a niveles bajos de oxígeno en la sangre con medicamentos que imiten las condiciones de oxígeno bajo. Estos fármacos se podrían dar a los pacientes de alto riesgo y esperar a prevenir la formación de SDRA activando el mecanismo de la barrera protectora interna", dijo Rehman.

Referencia:

Haixia Gong, Jalees Rehman, Haiyang Tang, Kishore Wary, Manish Mittal, Pallavi Chatturvedi, Youyang Zhao, Yulia A. Komorova, Stephen M. Vogel, Asrar B. Malik. HIF2α signaling inhibits adherens junctional disruption in acute lung injury. Journal of Clinical Investigation, 2015; DOI: 10.1172/JCI77701

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