Identifican Mecanismo biológico que tiene un papel clave en la aparición temprana de la Demencia

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Robert V. Farese, Jr., MD
Con el uso de modelos animales, los científicos del Instituto Gladstone han descubierto cómo una deficiencia de proteínas puede estar relacionada con la demencia frontotemporal (FTD), una forma de aparición temprana de la demencia que es similar a la enfermedad de Alzheimer. Estos resultados sientan las bases para las terapias para que un día pueden beneficiarse aquellos que sufren de enfermedades relacionadas con ésta y que causan estragos en el cerebro.

Como su nombre lo indica, la FTD es una enfermedad mortal que destruye las células o neuronas, que forman los lóbulos frontales y temporales del cerebro; a diferencia de la enfermedad de Alzheimer, que afecta principalmente a los centros cerebrales de la memoria en el hipocampo. Los primeros síntomas de FTD incluyen cambios en la personalidad, como el comportamiento errático aumentado o compulsivo. Los pacientes más tarde experimentan dificultades para hablar y leer, y a menudo sufren de pérdida de memoria a largo plazo. La FTD se diagnostica generalmente entre las edades de 40 y 65 años, la muerte ocurre dentro de 2 a 10 años después del diagnóstico. Ninguna droga existe para retardar, detener o revertir la progresión de FTD.

Un nuevo estudio dirigido por el Investigador Superior de Gladstone, Robert V. Farese, Jr., MD, ofrece una nueva esperanza en la lucha contra esta y otras enfermedades relacionadas. En el último número de la revista Journal of Clinical Investigation , disponible en la actualidad en línea, el Dr. Farese y su equipo demuestran cómo una proteína llamada progranulina previene que un tipo de células llamadas microglia se hagan "hiperactivas". Sin la progranulina adecuada para mantener a raya la microglía, esta hiperactividad se vuelve tóxica, causando inflamación que se prolonga anormalmente destruyendo las neuronas en el tiempo, y conduce a los síntomas debilitantes.

"Hemos sabido que la falta de progranulina está vinculado a enfermedades neurodegenerativas como la FTD, pero el mecanismo exacto detrás de ese vínculo no ha quedado claro", dijo el Dr. Farese, quien también es profesor de la Universidad de California, San Francisco (UCSF), con la que está afiliado Gladstone. "La descripción del proceso inflamatorio en el cerebro es crítico si vamos a desarrollar mejores tratamientos no sólo para FTD, sino para otras formas de lesión cerebral, tales como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y la esclerosis múltiple (MS), que probablemente también están vinculadas a actividad microglial anormal. "

La microglía (que son un tipo de células del sistema inmune que se encuentran en el SNC) normalmente segregan progranulina. Los primeros estudios sobre lesión traumática del SNC encontraron que la progranulina se acumula en el sitio de la lesión junto con la microglia, lo que sugiere que ambas desempeñan un papel en la respuesta de la lesión. Así, el Dr. Farese y su equipo diseñaron una serie de experimentos para descifrar la naturaleza de la relación entre progranulina y microglia.

Primero, el equipo genero ratones transgénicos que carecen de progranulina. En ellos se controlaba cómo los cerebros de estos ratones respondieron a las toxinas, comparando esta reacción a un grupo de control.
"Como era de esperar, la toxina destruye las neuronas en ambos grupos de ratones, pero los ratones con deficiencia de progranulina habían perdido dos veces más neuronas que el grupo de control", dijo Lauren Herl Martens, un estudiante graduado de Gladstone y UCSF y autor principal del estudio. "Esto nos demostró que la progranulina es crucial para la supervivencia de las neuronas. Entonces quería ver si la falta de progranulina implicaba perjuicio para estas células . Incluso en ausencia de toxinas"

En una placa de Petri, los investigadores artificialmente impidieron a la microglia secretar progranulina y supervisaron cómo esta microglia modificada interactuaba con las neuronas. Se observó que un número significativamente mayor de las neuronas murieron en presencia de la microglia deficiente de progranulina en comparación con la no modificada.

Otros experimentos revelaron mecanismo subyacente del proceso. La microglía del SNC es la primera línea de defensa. Cuando microglia percibe toxinas o alguna lesión, para proteger desencadena la inflamación, que puede llegar a ser tóxica para las neuronas, si no se controla. El equipo del Dr. Farese descubrió que la progranulina trabaja controlando la respuesta de la microglia, lo que minimiza la inflamación. Sin progranulina, la microglia está sin restricciones; e induce a una inflamación prolongada y excesiva que conduce a daño neuronal, y pueden contribuir a la gran variedad de síntomas que afectan a los enfermos de fatales formas de FTD y otros indicadores de enfermedad cerebral.

"Con todo, hemos encontrado que el aumento de los niveles de progranulina en la microglia reducen la inflamación; para mantener las neuronas vivas y sanas en cultivo celular", explicó el Dr. Farese. "Nuestro próximo paso es determinar si este método también podría trabajar en los animales vivos. Creemos que se trata de una estrategia terapéutica que podría servir, por ejemplo, para detener la progresión de la FTD. De manera más general, nuestros hallazgos sobre la progranulina y la inflamación podrían tener implicaciones terapéuticas devastadores para las enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la esclerosis múltiple ".

Otros científicos que participaron en esta investigación en Gladstone incluyen a Sami Barmada, PhD, Zhou Ping, MD, Gan Li, Ph.D. y Steve Finkbeiner, MD, PhD. La financiación provino de una variedad de fuentes, incluyendo el Consorcio para la investigación de la demencia frontotemporal, la ALS Association y los Institutos Nacionales de Salud.

Lauren Herl Martens, Jiasheng Zhang, Sami J. Barmada, Ping Zhou, Sherry Kamiya, Binggui Sun, Sang-Won Min, Li Gan, Steven Finkbeiner, Eric J. Huang, Robert V. Farese.Progranulin deficiency promotes neuroinflammation and neuron loss following toxin-induced injuryJournal of Clinical Investigation, 2012; DOI: 10.1172/JCI63113

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