Fisiopatología de la Diabetes

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Es importante aprender un poco sobre la fisiopatología de la Diabetes Mellitus, en este Post vamos a abordar ligeramente pero de manera amena aspectos relevantes como el Metabolismo de nutrientes, las Consecuencias de la deficiencia de la secreción de insulina, el Coma diabético Cetónico y los Mecanismos de la diabetes.


Los nutrientes van ingresando al organismo y son consumidos en la forma de transformaciones que llevan a energía calórica; durante el período de alimentación el principal nutriente celular es la glucosa, en cambio en la fase postprandial tardía, pasadas las primeras dos horas después de la alimentación, se va produciendo un cambio que en el ser humano solamente se manifiesta alrededor de doce horas después de la última comida, cuando comienza con su siguiente comida: el desayuno. De manera que en la fase postprandial tardía los principales nutrientes son los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos, pero el consumo de glucosa sigue en los órganos que no son insulina dependientes, como el cerebro, el riñón y otros.

 ¿Qué significa que no sean insulina dependientes? Significa que la entrada al metabolismo de la glucosa en los distintos órganos no depende de la insulina. Entonces, este cambio que hay de un principal nutriente, glucosa, a otro principal nutriente, cuerpos cetónicos y ácidos grasos (que son la misma cosa, pues son resultado del mismo proceso metabólico) dependerá de la insulina, pero cuando hay ayuno prolongado por varios días todas las células se van a adaptar con los ácidos grasos y cetona y además comienza una utilización masiva de proteínas del cuerpo.

¿Cómo es el flujo durante el período de alimentación? El aumento de insulina en la fase de alimentación y la absorción de nutrientes postprandial cesa la producción de glucosa por el hígado. El hígado produce glucosa normalmente a partir del glicógeno que tiene almacenado, cuando decae la secreción de insulina en la vena porta (es importante recordar que la secreción de insulina ocurre en la vena porta, no ocurre en otro sitio) el hígado es el primer órgano que percibe el cambio de la señal especifica, cesando la producción de glucosa cuando la insulina aumenta (este es un cese completo, o sea, se puede demostrar que el hígado no consume ni un miligramo de glucosa a partir del momento en que la insulina sube por sobre cierto nivel).

Se produce simultáneamente, o una vez que la insulina sube en el resto del cuerpo, un aumento de la captación de glucosa por músculos e hígado, con  aumento de la síntesis de glicógeno por ambos tejidos. También aumenta la captación de triglicéridos en el adipocito, con síntesis de depósito de grasa.

Ahora, los triglicéridos se captan por un mecanismo un poco complejo, los triglicéridos no son absorbidos como tales, sino que como ácidos grasos pero son reconstituidos como triglicéridos y estos son transformados nuevamente en ácidos grasos en el tejido adiposo, y el tejido adiposo los vuelven a transformar en triglicéridos  y éstos para salir del tejido adiposo se vuelven nuevamente ácidos grasos, este paso de síntesis se llama lipogénesis y el proceso inverso lipólisis.

El aumento de síntesis proteica con cese del flujo de aminoácidos del músculo es otro cambio que ocurre. Entonces, lo que ustedes están viendo en la diapositiva es que ocurren tres cambios en los tres nutrientes principales:

1.     En los glúcidos se produce una supresión de la síntesis de glicógeno y un aumento de la captación de glucosa por los tejidos.

2.     En los lípidos se produce un aumento de la captación de triglicéridos y formación de tejido adiposo


3.     En los prótidos se produce un cese de la destrucción de proteínass sobre la base de un aumento en la producción de estas.

Mono. En  período de alimentación, como resultado del efecto de la insulina aumentada se produce un aumento de la captación de glucosa por el músculo, el hígado (con formación de glicógeno) y el tejido adiposo (y formación de triglicéridos). Un aumento en la captación de ácidos grasos y la formación de triglicéridos y una disminución de la salida de aminoácidos que, de haber salido, habrían hecho todo el camino hacia el hígado, con resultados que ya veremos.

En el período postprandial tardío, la secreción de insulina persiste en pulsos, pero disminuidos. La secreción de insulina es pulsátil todo el tiempo, y esta es una cuestión muy importante, tanto como el hecho que la insulina se secreta en la porta. Estos son los dos problemas prácticos que enfrenta el médico cuando quiere sustituir la secreción endógena de insulina, porque la sustitución debiera hacerse en la porta y en forma pulsátil, para que funcionara.  En periodo postprandial y en ayuno, la secreción de insulina persiste en pulsos disminuidos y esto tiene consecuencias:

1.     El hígado reinicia la secreción de glucosa y la aporta en forma especial al cerebro, este aporte en especial  se debe a que el cerebro órgano que menos dispone de otro combustible.

2.     Se desinhibe la lipólisis, desde los adipocitos y fluyen los ácidos grasos hacia el hígado, formando cuerpos cetónicos que muchas células del organismo pueden utilizar como nutriente energético (el músculo, los fibroblastos, etc).
3.     Aparece flujo de alanina desde el músculo que llevado al hígado que recupera el glicógeno hepático.


Cambios por efectos de la disminución de la insulina:

Aumenta la salida de alanina del músculo y va a dar como aminoácido al hígado, donde se transforma en glucosa, y como glucosa va a pasar al líquido extracelular,  luego al cerebro, casi exclusivamente, así como a otros órganos  independientes de insulina (riñón, tejidos hematopoyeticos e inmunitarios). Hay muchas más células que no requieren insulina para tomar glucosa, pero estos tres tienen mucha importancia médica, caracterizándose por captar glucosa constantemente según sea la concentración de glucosa del líquido extracelular, porque en los otros sitios hay inhibición por ausencia de insulina. Por otro lado, muchos de los órganos del cuerpo están consumiendo cuerpos cetónicos que vienen del hígado y que han resultado del metabolismo de los ácidos grasos, evitándose, de ese modo, el consumo de glucosa.


Control de la secreción de insulina: La secreción es pulsátil y hacia la vena porta; los pulsos aumentan con la alimentación y otros elementos que intervienen. Los estímulos para provocar el aumento de los pulsos son:

1.     Los impulsos sensoriales asociados con los alimentos: ver y oler los alimentos (este último sobretodo).

2.     Las hormonas de la mucosa duodenal al recibir nutrientes. Cuando los nutrientes llegan al duodeno, el epitelio produce hormonas que deben actuar en quimiorreceptores del vago que avisan al cerebro que está llegando comida, y avisa qué comida esta llegando, siendo este aviso parte del mecanismo que retiene o detiene la alimentación,  pero las hormonas del duodeno van a la circulación general, y en la circulación general son capaces de actuar de vuelta por la arteria que alimenta al páncreas sobre los islotes y van a activar la secreción de insulina. De manera que hay un poco de desfase entre lo primero, que son los impulsos asociados al alimento que actúan al parecer por acción directa del nervio vago sobre los islotes de Langerhans, y un segundo escalón de acción que son las hormonas del epitelio duodenal.


3.     La glucosa y otros metabolitos que son absorbidos, son por si solos los estimulantes del páncreas. Este tercer elemento es el principal en términos de su mayor potencia,. Pero los otros dos pueden ser importantes para el buen manejo del diabético, al cual hay que recuperarle estos tres mecanismos de control.

4.     Finalmente, hay un control de las células  por el vago y por el simpático. No se conocen las implicancias de este control pero tiene cierta importancia médica porque significa que podría actuar sin estímulo metabólico de ninguna especie, aumentando la secreción de insulina. Hay unos estudios muy antiguos de un “amigo del departamento de medicina experimental” (pero que trabajo en México) que demostró hace muchos años que era posible generar reflejos condicionados,  cuya señal de salida fuera la activación de la secreción de insulina. Uno puede condicionar la secreción de insulina. Esto no ha tenido aplicación médica aún.

La insulina es degradada por captación en los receptores y por degradación en el riñón. Me parece que esto es importante para entender que suele perderse de vista que si las hormonas solo se secretaran tenderían a acumularse (como un vaso con agua al que se le ponen gotas de tinta) por lo tanto debe haber un mecanismo que se deshaga de la insulina:

1.     La degradación por captación en los receptores del hígado, músculos, fibroblastos, adipocitos, etc.

2.     La degradación en el riñón, lo que tiene mucha importancia porque tiene la implicancia de que cuando el riñón se ha dañado, como ocurre muy a menudo en la diabetes, resulta que la insulina no se degrada y se duplica o triplica la vida media de ésta. Esto significa que un paciente con diabetes, y que además tiene insuficiencia renal, uno le pone la misma dosis de insulina que hace dos años le hacía un efecto X,  ahora como consecuencia tiene un efecto 3X, esto puede significar que el sujeto caiga en hipoglicemia.

La acción de la insulina depende no solamente de la insulina sino que también de una cantidad de hormonas antagónicas, estas hormonas son:

1.     Glucagón, secretado en las células del islote y que pasa al hígado por la vena porta, como la insulina

2.     GH de la hipófisis

3.     Cortisol

4.     Adrenalina

Todas estas hormonas son secretadas en situación de estrés, induciendo lo que se llama resistencia a la insulina.

Se entiende por resistencia a la insulina que a igual nivel insulina en el plasma el efecto de esta es menor en presencia de las hormonas que están provocando resistencia.

Si se dice que una persona tiene resistencia a la insulina un médico puede preguntar cómo lo supo, y la respuesta tiene que ser con alguna medición en la cual se le inyectó insulina y se  dio algún metabolito y se vio que a igual cantidad de insulina lo que le pasaba a esa persona era que tenia menos efecto de la insulina sobre ese metabolito que una persona que supuestamente tendría la resistencia normal.

En estrés se producen hormonas antagonistas,  con el consecuente aumento de la resistencia a la insulina; ahora, si de partida la insulina que hay es insuficiente, lo será más aún con el aumento de la resistencia.


Acciones de la insulina: Hay acciones en el metabolismo de nutrientes:

1.     Aumenta el transporte de glucosa en la membrana celular de músculo estriado y de adipocitos. El  transportador de glucosa dependiente de insulina está presente en el músculo y adipocitos, pero no en el hígado, este último tiene un transportados independiente de insulina, pero el efecto en el hígado se parece mucho porque lo que ocurre es que éste tiene una fosforilación de glucosa  que es activada con la insulina, de modo que el hígado se va quedando con la glucosa porque una vez fosforilada no puede salir de vuelta. Una vez atrapada termina en glicógeno.

2.     Favorece el depósito de nutrientes mediante activación de la síntesis de glicógeno.

3.     Activa la lipogénesis en el adipocito.

4.     Aumenta la síntesis de proteínas en el músculo.

5.     Se favorece el uso de ácidos grasos en el hígado hacia consumo o depósito.

6.     Se inhibe la cetogénesis hepática, este es un aspecto muy importante: el hígado recibe los ácidos grasos, los cuales se “pegan” a través de una reacción enzimática a glicerol y producen un triglicérido. Éstos se tienden a pegar formando una gota, generalmente la gota la forman en el interior de una envoltura de proteínas, que son como redes de hilos que pueden retener líquidos por la parte de adentro de la bolsa. Una lipoproteína es una bolsa vacía que tiene una configuración de red y cuando un lípido se mete en la red se pega por dentro a la lipoproteína, la cual se va llenando. Las moléculas de la cara interna de las lipoproteínas son lipofilicas y las moléculas de la cara externa son hidrofilicas, entonces, la gota completa incluida en la lipoproteína se puede transportar en el plasma. Aquí debiera asaltar la duda de cómo lo hace para entrar a la célula, una de las formas más simples como ingresan es por receptores de la lipoproteína. Los dos procesos: la lipólisis de la lipoproteína y la captación directa de lipoproteína son diferentes para diferentes tipos de proteínas y los dos tienen bastante importancia médica.

7.     Finalmente, hay crecimiento somático por acción de la insulina. Este crecimiento somático suele no estar en la mente de los que piensan en diabetes, pero una de las más antiguas descripciones clínicas de diabetes es una que ocurrió allá por 1920 en Francia, en que un diabetólogo observó que los niños diabéticos eran enanos, con un promedio de estatura menor. Se descubrió que los niños diabéticos, a pesar de que sobrevivían siendo tratados con insulina tenían un defecto del crecimiento, que es muy prominente. Después se descubrió que los fetos de las madres diabéticas con exceso de insulina eran de mayor tamaño. La insulina aumenta el tamaño del feto aparentemente junto con la prolactina y las hormonas de crecimiento; es la insulina la principal hormona del crecimiento en el niño hasta los dos años y sigue siendo una hormona importante en el crecimiento posteriormente, incluso algunos piensan que la mayor parte del crecimiento puberal se debe a la insulina y no a la hormona de crecimiento, aunque las dos son colaborativas, de manera que los niños con insuficiencia de GH pueden tener deficiencias severas del crecimiento puberal.


¿Qué pasa cuando hay deficiencia de acción de la insulina? O sea cuando la insulina o no está o no puede actuar. Va haber hiperglicemia por la alimentación. La deficiente captación de glucosa que ha sido absorbida por músculo e hígado es lo más importante. La persona que tiene deficiente acción de la insulina le sube pero no lo suficiente, mientras que  el que no tiene insulina no le sube, entonces tiene deficiente captación de glucosa.

 Pero también existe un segundo elemento: la coexistencia de la secreción hepática; dijimos que la glucosa era secretada por el hígado en el ayuno, en una persona que está con falla de la acción de la insulina el hígado sigue produciendo glucosa, y eso contribuye con la deficiente captación. Entonces lo primero que se da con una deficiencia menor de insulina es una hiperglicemia por alimentación, que se usa para definir una enfermedad  por un fenómeno de laboratorio. Es una enfermedad que se describe por un fenómeno de laboratorio, no por síntomas o signos, ya que puede no tenerlos. El fenómeno de laboratorio es que se eleve la glicemia después de ingerir una cantidad estándar de alimento; después de darse muchas vueltas los biólogos y los médicos sobre como hacer la prueba se llegó a la técnica que hoy se usa, en que se dan 75g de glucosa en un vaso con 200cc de agua. Esta ingestión produce un aumento moderado del azúcar en la sangre en las personas normales. Normalmente el aumento no va más allá de 120 – 130 mg/dl en cualquier momento. Se mide la glicemia y se define diabetes cuando la persona excede límites que son considerados los límites de la normalidad.

Si la deficiencia de acción de la insulina no es importante no va haber hiperglicemia en ayuno, porque en esta situación el organismo se las arregla con la poca acción de insulina que aún le queda, pero si hay mayor déficit de insulina se producirá hiperglicemia en ayuno porque la depuración de la glucosa va a ser cada vez menor, terminando por prolongarse por más allá de las doce horas de ayuno, de manera que el sujeto al que se le mide la glucosa en ayuno todavía está metabolizando la glucosa  que se tomo en la hora de la cena y por otro lado como persiste la secreción hepática cuando la deficiencia de insulina es mayor, el sujeto esta todo el tiempo con exceso de ésta, produciéndose la llamada hiperglicemia en ayuno, lo que implica cierto grado de mayor severidad de la enfermedad.


¿Cuál es otra consecuencia de la deficiencia de la acción de la insulina? La glucosuria.  La glucosa es filtrada por el glomérulo y reabsorbida por el túbulo renal proximal por transporte activo. Hay un transportador de glucosa ligado al flujo de sodio y depende de energía que tiene capacidad limitada, y se satura pronto, porque no esta preparado para un exceso de filtración de glucosa producto de la hiperglicemia. Se dice que cuando la glicemia excede de 180 mg/dl generalmente aparece glucosa en la orina. La glucosuria desaparece si disminuye el filtrado glomerular, porque para que aparezca se exige que filtre 100ml/min, si filtra 50ml/min el túbulo lo transporta, obviamente así la glicemia sube más ya con 50ml/min viene a ser tanto como inicialmente era de 100ml/min. La glucosuria por tanto es un mal medidor de cuán mal esta un sujeto en su glicemia, porque va a depender del  flujo glomerular.


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