Un medicamento anti-inflamatorio con patente vencida, que
cuesta alrededor de dos centavos para una dosis diaria en los países en
desarrollo, ha sido encontrado por los investigadores del Weill Cornell Medical
College, eficaz para matar a los dos formas, replicantes y no replicantes de la
tuberculosis resistente a los medicamentos en el laboratorio - una hazaña que
pocos medicamentos aprobados actualmente para la TB pueden hacer, además que la
resistencia a estos últimos se está incrementando.
Los hallazgos, publicados en línea en las Actas de la
Academia Nacional de Ciencias, apuntan a una nueva terapia potencial
para los más de 500.000 personas en todo el mundo cuya tuberculosis se ha
vuelto resistente a los tratamientos farmacológicos habituales. Pero los
investigadores les preocupa que el fármaco eficaz, oxifenbutazona, nunca puede
ser probada en ensayos clínicos de tuberculosis.
Dr. Weill Cornell, Carl Nathan y su equipo de investigación
encontró lo que llaman la "completamente sorprendente" capacidad de
la oxifenbutazona para matar TB resistente a los medicamentos, después de
probar miles de fármacos aprobados contra la bacteria. Esta reutilización
de los agentes que ya están en el mercado puede dar lugar a rápidas pruebas
para nuevos usos.
"Este agente puede ayudar a salvar vidas si hubiera una
manera de probarlo en pacientes con tuberculosis," dice el Dr. Nathan. La Oxifenbutazona
salió al mercado como un medicamento patentado para el dolor en la artritis, en
la década de 1950, y perdió su patente y dominio del mercado por los años 1970.
"Es difícil hoy en día para realizar estudios clínicos
sobre un medicamento que está tan anticuado en los Estados Unidos, que se utiliza
principalmente en medicina veterinaria para aliviar el dolor", dice el
autor principal del estudio, el Dr. Nathan, director del Departamento de
Microbiología e Inmunología de la RA Rees Pritchett, Profesor de Microbiología,
y el director del Programa de Abby y Howard Milstein en la biología química de
Enfermedades Infecciosas en el Weill Cornell. "Ninguna empresa va a
pagar ensayos clínicos para medicamentos si no esperan obtener un beneficio en
el agente. Y ese sería el caso de un fármaco sin patente que la gente puede
comprar sin receta médica para el dolor en la mayoría del mundo. "
Añade que la oxifenbutazona, más conocido bajo el nombre de
marca de Tandearil, tiene algunos efectos tóxicos establecidos ", y no es
un medicamento que usted debe tomar para dolores y molestias si hay una
alternativa más segura." Sin embargo, las toxicidades principales de
la droga parecen ser menos frecuentes que los principales efectos secundarios
de los regímenes de medicamentos que se utilizan actualmente para el
tratamiento de la tuberculosis, dice.
El tratamiento de la TB que se esconde
El Mycobacterium tuberculosis es de las bacterias que causan
enfermedades e infecta sólo a los seres humanos. Un tercio de la población
del mundo se infecta con TB, pero las bacterias típicamente permanecen latentes
en una persona con un sistema inmune sano.
Sin embargo, la TB se vuelve activa en mucha gente y es la
causa principal de muerte en los seres humanos por infección bacteriana. Es
difícil de tratar, y las bacterias se pueden volver resistentes a la terapia.
El Tratamiento de la tuberculosis en un paciente sensible a fármacos se
lleva seis meses, utilizando una combinación de agentes. Si la
tuberculosis es sensible a estos agentes de primera línea y la terapia se
completa con toda la fuerza, sin medicamentos falsos, hasta el 95 por ciento de
los pacientes se pueden curar.
No Obstante, si la TB de un paciente se hace resistente a
estos fármacos, agentes de segunda línea se administran cada día durante dos
años o más. "Estos medicamentos de segunda línea son a menudo tóxicos
y caros, y no son tan disponibles en los países en desarrollo, donde la mayoría
de las infecciones se producen", dice el Dr. Nathan. La mortalidad en
los pacientes con TB resistente a fármacos puede ser tan alta como un 80 por
ciento.
Una cuestión importante en el tratamiento de la tuberculosis
es que las bacterias pueden "esconderse" en el cuerpo en una forma
no-replicante, incluso cuando un paciente con tuberculosis recibe tratamiento.
Para encontrar agentes que pudieran atacar a la tuberculosis
no replicante, el equipo de insvestigación del Dr. Nathan primero identificó
cuatro condiciones que mantienen a las bacterias en ese estado dentro del
cuerpo humano: el bajo nivel de oxígeno, la acidez leve, consumir demasiada grasa
en lugar de azucares y una pequeña cantidad de la molécula de defensa natural
de óxido nítrico.
El equipo de investigación replicó esas condiciones en el
tubo de ensayo y luego metódicamente probó la eficacia de miles de agentes
contra las bacterias. Después de probar las drogas 5600, los
investigadores encontraron el efecto de la oxifenbutazona.
Luego, profundizaron en el mecanismo por el cual
oxifenbutazona elimina la TB y se encontró que las condiciones que permiten a
la bacteria permanecer latente son modificadas por el medicamento hasta el
punto que empieza a reaccionar contra la TB no replicante y replicante. "Cuando
esto sucede, la tuberculosis no puede defenderse y muere", dice el Dr.
Nathan.
Empero, los investigadores no pudieron probar la
oxifenbutazona en ratones, debido a que los animales metabolizan el fármaco en
una forma inactiva mucho más rápido que los humanos.
"Esto hace que las pruebas de la droga para su uso en
seres humanos con TB sean problemáticas ya que la FDA requiere estudios
preclínicos de experimentación animal para la seguridad y eficacia", dice
el Dr. Nathan. "Sin embargo, hay un largo historial de uso
relativamente seguro oxifenbutazona en cientos de miles de personas durante décadas".
Dr. Nathan y su equipo continúan su investigación, con
pruebas a cientos de miles de compuestos para evaluar su acción contra la TB. Su
equipo ya ha encontrado otro fármaco aprobado, la nitazoxanida, que es eficaz contra las bacterias,
publicando sus hallazgos en 2009.
La nitazoxanida, un fármaco con un excelente historial de
seguridad, todavía está en patente para el uso contra algunas infecciones
causadas por otros microorganismos. Se han celebrado debates sobre la
pruebas pruebas de su uso en la tuberculosis, el Dr. Nathan dice, pero se han
estancado debido al mismo problema que oxifenbutazona. El fármaco se
metaboliza muy rápidamente en los ratones que no pueden ser probados contra la
tuberculosis de manera experimental en esa especie.
Para ambas, oxifenbutazona y nitazoxanida, el Dr. Nathan
sostiene que la exigencia de pruebas en animales con tuberculosis experimental,
debe ser objeto de renuncia, debido a que estos agentes trabajan contra la
tuberculosis en el tubo de ensayo, ya han sido utilizados con relativa
seguridad de las personas y se puede atender una necesidad urgente para el
tratamiento de una enfermedad contagiosa con una alta mortalidad y pocas opciones
de tratamiento.
Esta investigación fue apoyada por el Programa de
Tuberculosis del Acelerador de Drogas de la Fundación Bill y la fundación
Melinda Gates; Howard P. Abby y Milstein Programa de Biología Química de
Enfermedades Infecciosas.
Los co-autores del estudio incluyen: Dr. Ben Gold, Dr.
Maneesh Pingle, Julia Roberts, el Dr. Mark Rundell, Thulasi Dr. Guerrero, Dr.
Aditya Venugopal, el Dr. Crystal Darby, Jiang Xiuju, el doctor J. David Warren
, Amy Cunningham-Bussel, Rath Poonam, Chidawanyika Tamutenda, Dr. Selin
Somersan y el Dr. W. Clay Bracken de Weill Cornell, el Dr. Steven J. Brickner
de SJ Brickner Consulting, el Dr. Ouathek Ouerfelli y el Dr. Nilesh Shah del
Memorial Sloan -Kettering Cancer Center, el Dr. Eric L. Nuermberger de la Johns
Hopkins Hospital, y el Dr. José Fernández, Ronald Realubit, el Dr. J. Fraser
Glickman, y el Dr. Haiteng Deng, de la Universidad Rockefeller.
Weill Cornell Medical College, la escuela de medicina de la Universidad de Cornell, con sede en Nueva York, está comprometida con la excelencia en la investigación, la docencia, cuidado del paciente, y la promoción del arte y la ciencia de la medicina, a nivel local, nacional y mundial. Los médicos y los científicos del Weill Cornell Medical College se dedican a la investigación de vanguardia del laboratorio al paciente, dirigido a desbloquear misterios del cuerpo humano en la salud y la enfermedad y hacia el desarrollo de nuevos tratamientos y estrategias de prevención. En su compromiso con la salud mundial y la educación, Weill Cornell tiene una fuerte presencia en lugares como Qatar, Tanzania, Haití, Brasil, Austria y Turquía. Weill Cornell es el lugar de nacimiento de muchos avances médicos - incluyendo el desarrollo de la prueba de Papanicolaou para detectar cáncer de cuello uterino, la síntesis de la penicilina, el primer embarazo exitoso con biopsia del embrión y el nacimiento en los EE.UU., el primer ensayo clínico de terapia génica para la enfermedad de Parkinson y, más recientemente, el primer uso exitoso a nivel mundial de la estimulación cerebral profunda para el tratamiento de la conciencia en una lesión cerebral mínima. La Weill Cornell Medical College está afiliada con NewYork-Presbyterian Hospital, donde su cuerpo docente brinda atención integral al paciente en el NewYork-Presbyterian Hospital / Weill Cornell Medical Center. El Colegio Médico también está afiliado con el Hospital Metodista de Houston. Para obtener más información, visite weill.cornell.edu
Fuente: Ben Gold, Maneesh Pingle, Steven J. Brickner, Nilesh Shah, Julia Roberts, Mark Rundell, W. Clay Bracken, Thulasi Warrier, Selin Somersan, Aditya Venugopal, Crystal Darby, Xiuju Jiang, J. David Warren, Joseph Fernandez, Ouathek Ouerfelli, Eric L. Nuermberger, Amy Cunningham-Bussel, Poonam Rath, Tamutenda Chidawanyika, Haiteng Deng, Ronald Realubit, J. Fraser Glickman, and Carl F. Nathan. Nonsteroidal anti-inflammatory drug sensitizes Mycobacterium tuberculosis to endogenous and exogenous antimicrobials. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012; DOI:10.1073/pnas.1214188109
