FENÓMENOS QUE DIFICULTAN EL ANÁLISIS DE LA SEGREGACIÓN MENDELIANA.
HERENCIAS INFLUIDAS POR EL SEXO Y LIMITADAS AL SEXO.
Una mutación puede estar influida por el sexo, esto se debe al efecto del
metabolismo endocrino que diferencia al hombre y a la mujer. Por ejemplo la
calvicie se debe al efecto de un gen que se expresa como autosómico dominante,
sin embargo en una familia con la segregación de este gen solo los hombres
padecen de calvicie y las mujeres tendrán su cabello más escaso después de la
menopausia. Otro ejemplo puede ser la deficiencia de la enzima 21 hidroxilasa
que interviene en el metabolismo de los glucocorticoides. Cuando esta enzima
está ausente la síntesis de glucocorticoides
se desplaza hacia la formación de testosterona y esta hormona está
comprometida en la embriogénesis de los genitales externos del varón, por lo
que su presencia anormal en el desarrollo de un feto femenino produce la
virilización de los genitales femeninos,
mientras que en el caso de un feto varón, solo incrementa el desarrollo de los
masculinos. Una anormalidad de este tipo, permitirá sospechar un diagnostico clínico más rápidamente en una
niña, basado en el examen de los genitales del recién nacido, que en un niño.
Las herencias limitadas al sexo, como su nombre indica, pueden estar
comprometidos mutaciones de genes con loci en cromosomas autosómicos cuya
expresión solamente tiene lugar en órganos del aparato reproductor masculino o
femenino. Un ejemplo es el defecto congénito septum vaginal transverso,
de herencia autosómica recesiva, o la deficiencia de 5 a reductasa que convierte a la testosterona en dihidrotestosterona que actúa en la
diferenciación de los genitales externos masculinos, por lo que su ausencia
simula genitales femeninos cuando el niño nace.
PENETRANCIA DE UN GEN O DE UNA
MUTACIÓN ESPECÍFICA.
Penetrancia es el
término que se emplea para referirse a la expresión en términos de todo o nada.
Si la mutación se expresa en menos del 100% de los individuos portadores o
heterocigóticos se dice que la mutación tiene una penetrancia reducida y
que ese individuo aparentemente “sano” para el carácter o enfermedad que se
estudia en la familia puede trasmitir la mutación a su descendencia y éstos
expresar el defecto. La penetrancia
reducida parece ser el efecto de
la relación de la mutación en cuestión y otros genes del genoma , con los
cuales se encuentra interactuando.
EXPRESIVIDAD DE UN GEN O MUTACIÓN ESPECÍFICA.
Expresividad se usa
para referirse al grado de severidad que se manifiesta en el fenotipo. en
términos clínicos, es sinónimo de gravedad. La expresión de un gen también
depende de la relación de éste con el resto del genoma, pero también de la
relación genoma-ambiente. Para referirse a estas gradaciones fenotípicas se utiliza el término expresividad variable del gen
o de la mutación.
EFECTO PLEITROPICO DE
UN GEN O MUTACIÓN ESPECIFICA.
Con en término pleiotropía o efecto
pleiotrópico de un gen se hace referencia a todas las manifestaciones
fenotípicas en diferentes órganos o sistemas que son explicables por una simple
mutación. Un ejemplo clásico para explicar este término lo constituye el
síndrome Marfan, cuyo mutación afecta al gen FBN1 que codifica a la proteína
fibrilina, esta proteína se encuentra en el tejido conectivo y explica las
manifestaciones esqueléticas, oculares y cardiovasculares que caracterizan al
síndrome.
HETEROGENEIDAD
GENETICA.
Atención
especial merece este término que se aplica tanto a mutaciones en genes
localizados en diferentes cromosomas que producen expresión similar en el
fenotipo (heterogeneidad no alélica) como a mutaciones que afectan a diferentes
sitios del mismo gen (heterogeneidad alélica). Esta categoría complica
extraordinariamente el estudio etiológico de variantes del desarrollo de origen
genético y constituye una amplia y fundamental fuente de diversidad genética
del desarrollo.
INACTIVACION
DEL CROMOSOMA X.
Se ha
observado que en las células somáticas
del sexo femenino (46,XX), solo uno de los dos cromosomas X es activo. El otro
permanece inactivo y aparece en células en interfase como un cuerpo denso
fuertemente coloreado en la periferia del núcleo que recibe el nombre de cuerpo de Barr. La inactivación del cromosoma X tiene lugar en el estado de mórula, alrededor
del tercer día después de la fertilización
y se completa, en la masa de células internas que darán origen al
embrión, al final de la primera semana de desarrollo embrionario. La selección
del cromosoma X que se inactivará, es un fenómeno generalmente aleatorio
teniendo en cuenta que al ocurrir la fecundación cada cromosoma X tiene origen
materno y paterno, en unas células se inactivará el X materno (Xm) y
en otras el X paterno (Xp). Una vez que se inactiva uno de los dos
cromosomas X las células descendientes
mantendrán el mismo cromosoma X inactivo originándose un clon celular (Xm) o (Xp)
activos. Es decir al inicio de la
inactivación, ésta es al azar, pero una vez ocurrida se mantiene el mismo
cromosoma X que se inactivó en la primera célula del clon.
La
inactivación (desactivación) del cromosoma X está determinada por el gen XIST.
Este gen esta involucrado en la transcripción específica de inactivación que
funciona por un mecanismo de metilación
preferencial, esto significa que si no hay ninguna alteración de estructura en
los dos cromosomas X del genoma femenino, la inactivación debe ocurrir de forma
aleatoria pero si existiera alguna alteración con gran compromiso en la función
de uno de los dos cromosomas X habría una activación no completamente
aleatoria. El locus del gen XIST se encuentra localizado en Xq13.3.
La
inactivación del X determina consecuencias genéticas y clínicas:
· Compensación
de dosis: iguala la dosis de productos de genes con el hemicigótico para genes localizados en el
cromososa X., determinando concentraciones proteicas similares en ambos sexos,
para genes ligados al X.
· Variaciones en la
expresión de mutaciones en mujeres
heterocigóticas: por ejemplo, presencia de síntomas más o menos severos en
mujeres portadoras para hemofilias A o B, distrofia muscular Duchenne,
distrofias retinianas recesivas ligadas
al X.
· Los órganos
femeninos se comportan como mosaicismos. Este fenómeno se observa en el albinismo
ocular recesivo ligado al X o en el test
inmunohistoquímico para la detección de la distrofina en mujeres
heterocigóticas para la distrofia muscular Duchenne.
NUEVAS MUTACIONES CON EXPRESIÓN DOMINANTE.
Cuando tiene lugar una mutación de novo que se expresa como dominante o sea en un
genotipo heterocigótico, ocurre que
padres que no presentan el efecto de la
mutación pueden tener un hijo o hija afectados. La ausencia de antecedentes
familiares, una vez que se excluyen fenómenos como la penetrancia reducida del
gen y variaciones mínimas de la expresividad dificulta llegar al planteamiento
de una mutación de novo cuando en la literatura el defecto o enfermedad
no ha sido reportada con anterioridad, con un tipo específico de herencia.
EFECTO DE LETALIDAD EN UN GENOTIPO ESPECIFICO.
Algunas mutaciones se expresan de forma tan severa que producen letalidad
en un genotipo específico. Un ejemplo pudiera ser el efecto de una doble dosis
de una mutación que se expresa como
dominante o el efecto en un genotipo hemicigótico, como ocurre en la
Incontinencia pigmenti, enfermedad dominante ligada al cromosoma X.
